開發新冠病毒疫苗，為何如此困難？

基於疫苗開發所牽涉到的複雜性，醫學層面的和非醫學層面的，媒體很難找到訪問對象。因此2020年4月，澳洲媒體訪問弗雷澤（Ian Frazer）教授的報導，很受到重視。

醫界或許聽聞過，祖籍蘇格蘭的弗雷澤與來自中國浙江的病毒學家周健（1957～1999）共同開發出預防子宮頸癌的人類乳突病毒疫苗，只是較少人知道，他是知名的轉化醫學（translational medicine）重要提倡者，目前在澳洲轉化醫學研究中心（Translational Medicine Institute）擔任主持人。

轉化醫學研究中心是個很大的研究機構，由所在地昆士蘭州政府與澳洲聯邦政府出資設立，年度預算約140億新台幣，有800名研究者。傳統上，基礎醫學、藥物開發與臨床治療是三個不同的領域，但是因為生物科技快速發展，藉由研究結果的大規模分析，使這三個領域得以透過生物資訊而快速連結，能夠將分子醫學的研究直接運用於藥物開發與臨床治療。

依據弗雷澤的說法，依照過去的經驗，凡是冠狀病毒疫苗的開發，都很難做到百分之百安全，原因之一是冠狀病毒感染經由上呼吸道，而人體的免疫系統對於這部分，本來的保護設計就不甚了了；而且，冠狀病毒除了上呼吸道之外，還會感染到身體其他部位，上呼吸道感染比較像是身體表皮的感染，與體內感染適用的是不同的免疫條件。「雖然你感覺上呼吸道在你的體內，但是上呼吸道就像你的皮膚一樣，是防止病毒進入你身體的屏障。」

因此，開發冠狀病毒的疫苗，等於是在對付兩種不同免疫反應的感染，難度當然增高了。對付上皮組織比較困難，必須能夠引起比較強烈的免疫反應，否則無法奏效。

弗雷澤表示，這就是為什麼如果疫苗針對上呼吸道細胞引起的免疫反應沒有命中目標病毒，進入體內後可能會比不注射疫苗更糟。「過去的SARS病毒（按，新冠病毒是SARS病毒的近親，正式名稱是SARS-CoV-2），實驗人員把疫苗注射到健康的豬隻身上，曾造成豬肺部發炎的免疫反應，可說明箇中風險。」

弗雷澤教授2006年開發成功人類乳突病毒疫苗，造福無數婦女免於子宮頸癌之苦。在該疫苗開發成功之前，全球每年死於子宮頸癌的婦女高達25萬人。圖片來源：European Patent Office

次單元疫苗會開發成功嗎？

開發疫苗，就是為了引發對付病毒的抗體。抗體是免疫系統中和了病毒、細菌或腫瘤細胞等病原之後所產生的一種蛋白質，又稱「免疫球蛋白」。有些疾病暢行世界之後，為了進行流行病學調查，政府會以血清檢測人民身上是否具有某種病毒、細菌或腫瘤細胞的抗體，以了解疾病遍及的程度，但是通常必須高達7成人民受驗，才能夠確證遍及率。

有了抗體之後，免疫系統產生對病原的記憶，才有辦法鑑別病毒、細菌或腫瘤細胞等病原，預防疾病感染。疫苗就是以細菌、病毒、腫瘤細胞等為元素製成，使身體產生特異性免疫的生物製劑。

為什麼疫苗英文叫做「vaccine」？這個字來自拉丁文的「牛」，當年金納醫師（Edward Jenner，1749～1823）使用牛傳染給人引發的牛痘（cowpox），發現了可以預防天花的疫苗。牛痘病毒是天花病毒的近親，透過擠奶工的皮膚傷口而感染，金納觀察到感染過牛痘的工人，不但對於牛痘終生免疫，而且不會感染天花，於是他嘗試將牛痘的感染組織（即膿），以小刀拭在受種者的皮膚下，讓他感染輕微牛痘，成功變成高傳染性天花的免疫接種。後人遂將疫苗通稱為「vaccine」。

很多民眾現在關心的是，打了新冠病毒的疫苗之後，免疫效用究竟會持續多久？或是身上感染新冠病毒後所產生的的抗體，免疫力可以維持多久？根據弗雷澤的講法，大家這幾年常在接種的流感疫苗，大致上效期就是一年，不是終生免疫。由流感的經驗可以推斷，如果你感染過新冠病毒，得到的自然免疫力大概就是幾個月，即使是幾年，也不會是終生免疫。「假使你打上疫苗，可以增強你的免疫力，至少在這幾個月內，不會因為感染病毒而產生重症。」

目前整個世界集中資金人才，競相研發新冠病毒疫苗，方式從運用死菌到讓信使RNA促成細胞感染產生抗體都有，大致可以分為5種：

1.減弱性疫苗：顧名思義，是指毒性被減弱的致病微生物，仍有微小活性可以引起免疫效果。諸如麻疹、流行性腮腺炎、風疹、輪狀病毒，以及已施用數十年的小兒麻痺症沙賓疫苗等的疫苗都是此類。這種疫苗會引起較強烈的免疫反應，但是開發時間較長，而且有可能在身體內發生基因變異，或是在人群中造成傳染，發生風險。

2.不活化疫苗：這種疫苗是死菌疫苗，先以加熱、照射紫外線光或化學藥劑等方式，將致病微生物破壞或殺死，但分子結構依然完整，可以誘發免疫反應，如流感、日本腦炎、霍亂、腺鼠疫（黑死病）、A型肝炎等疫苗。缺點是免疫反應較輕，需要注射較高劑量。

3.次單元疫苗：即多蛋白質亞基疫苗，是一種「基因重組」的疫苗。。蛋白質亞基會與其他蛋白質分子共同組裝為蛋白質複合物，科學家先從病原體中找出感染時所需的附著分子，以這種組成病原體的分子做為疫苗，將此附著分子的基因連接在一個載體上，送到人類細胞或病菌中，表現合成為蛋白抗原分子，經標準化後大量產生抗原分子。B型肝炎疫苗就是一種基因重組的疫苗。

4.基因疫苗：這是將帶有抗原分子基因的載體直接做肌肉注射，科學家希望DNA疫苗除了能引發免疫反應外，更期待此基因（DNA或RNA）在人體內能指示細胞合成抗原分子。如此一來，施打一次DNA疫苗就能一勞永逸，不需要再做追加免疫。這類疫苗的成本較低，但是以目前科技，尚未看到成功的RNA病毒基因疫苗。

5.病毒載體疫苗：據說是最安全的一種疫苗，原理是將病毒的基因組傳送入其他細胞，以進行感染的分子機制，一方面已無法致病，另一方面卻能夠引起免疫反應。可用於反轉錄病毒屬、慢病毒屬及腺病毒屬的病毒。

根據弗雷澤教授的預測，比較可能開發成功的是次單元疫苗（subunit vaccine）。以新冠病毒而言，感染時所需的附著分子就是病毒上的棘蛋白，棘蛋白會對準你身體中的病毒受體，將致病原傳輸到你的細胞內。目前台灣進行開發中的新冠病毒疫苗，據現有資料看來也是著重於棘蛋白疫苗，利用桿狀病毒為載體，因為它只感染昆蟲，安全性非常高。這種次單元蛋白也可以進一步改造穩定性，以延長疫苗的保存期。

不過，現今對於棘蛋白疫苗的研究，多針對於原本醫學界較有掌握的ACE2酶，這種附在人體肺部的酶，也就是人體新冠病毒引起嚴重急性呼吸道症候群的受體。當然，棘蛋白疫苗的開發速度，絕對比減弱性疫苗和不活化疫苗快，但是如果病毒發生突變，這一類型的研究也可能徒勞無功。而且，它與不活化疫苗有同樣的缺點，就是需要注射較高劑量，才能引起足夠的免疫效果。

紅色的棘蛋白與藍色的人體細胞ACE2蛋白受體接合圖。新冠病毒即透過此接合感染人體。圖片來源：Gene Online

全球有77億只針頭嗎？

據弗雷澤教授的觀察，過去蛋白質亞基疫苗用於發展SARS病毒的疫苗，至少在動物實驗階段是成功的，所以大家願意把錢投資在開發次單元疫苗。然而，如果選錯了病原體感染時所需的附著分子，同樣會徒勞無功。而且，動物實驗是一回事，人體實驗時，那些願意接受接種疫苗的人，也仍然必須承受相當風險。

台灣衛生福利部曾公布「我國新藥與疫苗研究開發、上市流程及相關法規之妥適性」一文，提供社會各界參考：

A.研發探索階段：經由實驗室研究，尋找出具有發展潛力 之新藥標的成分。

B.非臨床試驗階段：進行藥品製程開發、進行動物藥理、 毒性及安全性試驗，研究該活性成分安全性與可能的療效。

C. 臨床試驗階段：研擬臨床試驗計畫向中央主管機關提出申請，經審核通過後方可執行，透過充分且嚴謹的第一期至第三期臨床試驗，驗證該活性成分於人體的安全性及療效。

D. 查驗登記申請：備齊該活性成分之製程管控、非臨床試 驗及臨床試驗資料，向中央主管機關申請新藥上市，經審核通過核發藥品許可證後方可製造販賣。

E.新藥安全監視階段：上市後，在大規模病人使用下監視藥品嚴重不良反應之發生情形。

至於第一期至第三期臨床試驗是指什麼？一般而言，它包含在以下五個步驟中：

A.前臨床試驗階段：也就是動物實驗階段，確認疫苗會產生抗體嗎？動物能夠因施種疫苗而不受病原感染嗎？有效的劑量是多少？

B.第一期臨床試驗：以少數人體做試驗。這個階段是為了確認疫苗至少不會傷害人體。

C.第二期臨床試驗：以更多人體做試驗，確認疫苗會產生免疫反應。

D.第三期臨床試驗：大規模的做人體試驗，以確認疫苗會預防感染。

E.第四期臨床試驗：疫苗普遍施打後，確持續監視其安全性與長期的副作用。

截至目前，全球能夠進入到第三階段的新冠疫苗不多，因為各國對於試驗內容保密，不易窺見全貌。大體上說，俄國的疫苗是在第二階段，英中美各有疫苗在第三階段，但每個國家對於疫苗開發進程的嚴謹度不一，以美國向來抱持最高標準來看，縱然他們疫情慘重，疫苗要真正上市，恐怕要等2021年了。

疫苗從實驗室出來之後，就是量產了。憑常識也知道，一兩個藥廠絕對無法在同時期生產77.54億劑以上的疫苗，以備全球人口接種，至少也要有10支疫苗開發成功，才可能做到充份量產。而且，醫界最近常在討論假使我們可以生產77億劑億疫苗，假使只打一劑，至少需要77億只針頭來配合，那麼，針頭的量產也是問題。

雖然世界衛組織監督下的新冠病毒疫苗開發，多達60幾個實驗室在快馬加鞭趕進度，這些匆促下的努力會出現什麼意外狀況，也是世人關心的。而投資者當然更緊張，如果新冠病毒像2003年的SARS，突然就消失了，將血本無歸。

新冠病毒疫苗的開發，牽動著太多人的神經，大家只能安靜等待了。

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