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免疫療法:Steven Rosenberg的滅癌大夢

2017年,史提芬羅森堡(Steven Rosenberg)在癌症研究中心的實驗室裡。 2017年,史提芬羅森堡(Steven Rosenberg)在癌症研究中心的實驗室裡。 圖片來源:Friends of Patients at the NIH

在美國,80歲還可以做許許多多有意義的事情,例如選總統、做總統,或是像史提芬羅森堡(Steven A. Rosenberg,1940~),在國家衛生院的癌症研究中心主持外科部門,實際上做的是推展癌症免疫療法,一個他從事將近半世紀的工作。

羅森堡的名著《細胞轉型》(The Transformed Cell:Unlocking the Mysteries of Cancer,1992,與John Barry合著,藍蕾譯,時報,1993)中譯本,出版將近30年了。遙想從前,當科普書還不是台灣的出版主流,它的暢銷確屬奇葩,其實是揹負著厚望:雖然大多數讀者不認識羅森堡,對剛萌發的分子生物學亦所知有限,但是各種癌症改變了不曉得多少人的生命,致使大家對這種「依各人細胞量身打造滅癌細胞、從體內將癌症根除」的新興療法,抱著無限期待。

羅森堡本人則依然在期待。過去是發現、精進這種癌症免疫療法,現在是百尺竿頭更進一步,看看是否能夠將它目前還侷限在黑色素癌、某些淋巴癌及多數血癌等的醫療成就,擴大到其他癌症治療上。

免疫療法之「父」有太多太多,基礎醫學方面的新發現、細胞重組技術的日新月異、細胞人工繁殖方法的改善健全,以及療程劑量的臨床經驗積累等等。從一開始,癌症免疫療法就茲事體大,注定不是一個人可以征服的高山。羅森堡的大名經常被提到,因為他是發想其中T細胞相關療法,並統合各方面研究、爭取實驗治療癌症病患的第一人。

免疫療法必須通過無數行政與法規的考量、資金的限制,才能夠使相關研究與醫療團隊寸步寸移的往前推進,其中還需要一些眼光獨到的主事者,像德維塔醫師(Vincent DeVita)這樣的人去支持它。《細胞轉型》道盡過程中的辛酸。每受挫一分,便多一分對動物或人類生理的認識;每打通一個科技障壁,就分支成幾十種醫療人類各種疾症的研究可能。可以說,癌症免疫療法是個火車頭般的科學事業。

改造後的T細胞可以殲滅癌細胞。圖片來源:Shutterstock。

 國家衛生院癌症研究所製作的短片,簡單解釋何謂「免疫治療」。右下角方塊「自動翻譯」可調整為中文字幕。

翻轉癌症對人類的屠殺

羅森堡來自一個波蘭猶太人移民的家庭,在紐約市長大,父親經營早餐店,每天總是不到天亮就開始工作了。這精神激勵了他們姊弟三人,他的哥哥也是醫師。羅森堡近年來接受訪問,常提到父親的手足有十多人,三分之二死在納粹的集中營裡,這使他從小立志要做大事,而什麼有比殲滅20世紀以降「大屠殺」人類的癌症還大的事情?

早年,至少在羅森堡撰寫《細胞轉型》的1990年代以前,他想做大事的動機,說真的只是想要了解:癌症是怎麼來的?為何無法治癒?他在高中時便擬好生涯規畫,自我要求嚴苛無比。首先進約翰霍普金斯大學,接受一般大學教育和美國公認最好的醫學教育,然後做一年實習醫師,再請個長假,去哈佛拿個生化物理學博士學位。這些,他全部做到了。一開始,他就沒有只想當個普通醫師。

在哈佛大學醫學院的教學醫院「布萊根婦女醫院」(Brigham and Women's Hospital)實習以及當住院醫師時,他出了個岔兒,與該院的護士長艾莉絲(Alice O'connell)談起戀愛來。他起先警告艾莉絲,說自己志向不凡,沒那麼多時間忙瑣事,是不是請她打消結婚廝守的念頭,艾莉絲說:「太遲了!」羅森堡也同意。於是兩人愛情長跑5年,在1968年結了婚,生養兩個女兒。他到國家衛生院的癌症研究中心就職之後,甚至安家在走路就可以到辦公室的距離內。艾莉絲終其一生做到承諾,不讓羅森堡瑣事纏身,可以一心衝刺事業。

《細胞轉型》是一本很人性的書,提到不少羅森堡與艾莉絲談論工作內容的片段。羅森堡每天一定回家吃晚餐,因此兩個女兒對免疫治療的發展過程也耳熟能詳,當爸爸的工作有突破,就是全家最快樂的時刻,非慶祝一下不可。《細胞轉型》對於他每個重要工作夥伴的性格、習慣、專長也多所描繪,這是科學家撰述的重要科普書籍中罕見的,使讀者宛如身歷其境,能夠體會解決困難的迫切感,以及治療病患過程中因失敗帶來的煩惱與痛楚,直到終於嚐到勝利的果實。

就在結婚的同一年夏天,羅森堡實習時,遇到他這生最重要的第一個病患──迪安吉羅先生(DeAngelo)。《細胞轉型》這麼寫道:「他那削瘦的外表,略帶譏諷的神態,似乎對生命嘲弄人的把戲了然於生。而且,他顯露出來的那種過人的自信,便是一種比別人更懂得生命嘲諷的自信。」

羅森堡因而不禁多問了幾句,發現迪安吉羅12年前曾在這家退伍軍人醫院接受癌症切除手術,醫生從他身上取出一大塊腫瘤,但發現仍有很多小腫瘤無法切除。於是醫師縫合了手術切口,告訴迪安吉羅人事已盡,只能聽天由命,不必再繼續治療了。

12年後,時年68歲的迪安吉羅因膽囊炎住院,退伍軍人醫院剛好是布萊根婦女醫院外科巡迴實習的終站,羅森堡看過他的病例資料及照片,決定趁著手術時,好好檢查一下他的肝臟:

我預期看到一些生長緩慢的癌細胞,或是任何殘存癌細胞的跡象……然而,我看不出他腹部有任何上述的情形。……我用手指檢視他的肝……腫瘤可以藉著觸摸,輕易辨識出來,它粗硬固結,完全不像正常組織的肌理。……現在,那裡竟然什麼也沒有!我再度仔細的探查,確定指端沒有忽略什麼硬塊、結節,或組織病變。沒有,真的什麼也沒有。

當時,羅森堡在《細胞轉型》中說,一些意念自他心底升起,像火燄一樣,久久燃燒著。2018年,也就是他遇到迪安吉羅的50年後,羅森堡接受訪問,說他經手的5,000個癌症案例中,只有迪安吉羅的癌細胞是自己消失的。

另外一例也發生在布萊根婦女醫院外科,患者曾移植一枚因車禍死亡而取得的腎臟,但不久後罹患癌症,而且經血液擴散到全身。後來追查出癌細胞來自那枚腎臟,一旦腎臟摘除,也停用避免排斥新腎臟的抗免疫藥物後,那名病人就像迪安吉羅一樣,癌細胞統統消失了。這證明,人體的免疫系統強韌到足以使癌細胞消失。

可是當時醫界的共識是,人類的免疫系統無法消滅癌細胞。羅森堡於是找到一個與迪安吉羅血型相同的胃癌末期病人,徵得迪安吉羅、外科主任及病患同意,實驗將迪安吉羅的血液輸給該病患。兩個月後,該病患還是去世了。這就是癌症免疫醫療最早的一個臨床實驗。羅森堡說他後來回想這個如此粗糙的實驗,不免覺得臉紅。

但任何事都要有個開始,羅森堡沒有放棄,發現一個線索:迪安吉羅最早的病理報告上顯示,他體內有高密度的淋巴球和嗜白血球包圍著腫瘤區。這是兩種特殊的白血球,前者在免疫細胞中扮演著殺手細胞的角色。

幾經思索,羅森堡自知,假使要利用基礎醫學得來的純粹知識救治病人,他選擇的必須是能夠合併研究與臨床實驗的工作。於是,他毅然在1970年受聘為國家衛生院癌症研究所的研究員。他的抉擇沒有錯,1971年年底,尼克森總統簽署國家癌症法案(National Cancer Act),撥發的經費立刻飆高,原來許多高懸在天邊的研究構想,才有機會落實。

1974年,羅森堡試圖解開迪安吉羅癌細胞消失之謎的工作,正式起跑。

1980年代中期的史提芬羅森堡以及他的第76號病患琳達泰勒,她是第一位接受T細胞免疫治療完全康復的黑色素瘤病患。圖片來源:National Cancer Institute

Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center製作的癌症免疫療法詳細介紹。右下角方塊「自動翻譯」可調整為中文字幕。

最重要的第76號病患

目前幾種有效治療癌症的免疫治療中,羅森堡是其中與T細胞相關的兩個療法之統合者。

簡而言之,T細胞是淋巴細胞的一種,被骨髓製造出來之後,其中一種是自然殺手細胞,負責殺掉被病毒感染的細胞,以及體內不正常增生的癌細胞。它透過這些被病毒感染的細胞、以及體內不正常增生的癌細胞表面的「糖脂抗原」(glycolipid antigens)所表現出來的蛋白質來分辨敵友。T細胞的癌症免疫療法,就是抽出癌症病患的血液做離析,經由細胞重組技術,使血液中的T細胞對於癌細胞的辨識、殲滅能力增強,並以人工培養巨大數量的殺手細胞,重新將血液輸入人體,達到治療癌症的效果。

1976年,一群研究白血病的科學家無意中發現了一種T細胞的生長素,叫做「介白素」(Interleukin),使T細胞的增殖成為可能。本來,科學家一直以為T細胞是完全分化的產物,就像人的手指,不可能藉一根手指長出另外一根手指。介白素的重大發現,使T細胞癌症免疫治療露出曙光。然而介白素起初並未量產,直到有製藥廠開始注意到它的商機,為求與研究團隊分享成果,羅森堡團隊才從製藥場獲得較多量的介白素為病患實驗治療,但最初的75個病人都以死亡告終。

其中的問題太多了。例如說,T細胞本身是有毒性的,研究團隊無從了解,一般人體對免疫製劑的耐受度劑量是什麼,病患往往死於各式各樣可怕的治療副作用。到了1984年春天,就在羅森堡有點退卻時,來了第76號病人琳達泰勒(Linda Taylor),她是個女性職業軍人,海軍軍官,得了皮膚癌中的黑色素癌,團隊以淋巴激素活化殺手細胞的介白素二號治療她。這次成功了。1985年元旦,她回醫院做第一次例行檢查,身上已無活的癌細胞蹤跡。

《細胞轉型》一書將近450頁,起碼有350頁,羅森堡鉅細靡遺的告訴我們,研究團隊是如何失敗的。它的可貴在於提醒大家,任何目前我們習以為常的治療方式,甚多是經過同樣慘烈或更慘烈的臨床實驗之後,才得以成為標準療法。

癌細胞詭譎難測,近年來,科學家漸漸摸清它的路數。例如,它會做出一些基因變化,讓殺手細胞不易察覺其存在。它也會在細胞表面產生一些蛋白質,讓殺手細胞無法接近。然而科學家沒有放棄,發明了一些藥物來抑制這些蛋白質,讓癌細胞能夠被殺手細胞殺掉。這種「免疫檢查點抑制劑」(Immune checkpoint inhibitors,簡稱ICIs)在2003年開發出來,現已成為治療幾種皮膚癌及血癌的合法用藥。

癌症免疫療法發展的早期,至少在羅森堡團隊的實驗室,因為羅森堡的堅持,是一切資訊公開的。越到後來,加入研發的許多生化公司,常有掠人之美演變成嚴重官司的案例。羅森堡對這些很不以為然。他認為凡有關人體生命的資訊,都是大家的共同財產,科學家唯一任務是增加這方面的財產,其餘無他。

這也是羅森堡已年過80歲,現在還每週6天,清早從他的老住宅走路到癌症研究中心辦公室工作的唯一動機。

 《細胞轉型》書封。

史提芬羅森堡2018年與妻子艾莉絲合影。圖片來源:Bulletin

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畢業於文化大學法律系財經組。多年來主業為期刊編輯工作,曾擔任《台灣新文化》、《日本文摘》、《牛頓科學》、《人本教育札記》等月刊及《重現台灣史分冊百科》總編輯,《新台灣》週刊編輯顧問等。著有《終生的反對者》、《人類沙文主義者》、《男人女人懂不懂:後性別時代的情欲觀察》等書,整理有《小驢:凱歌堂講臺.周聯華牧師講道集》、《蘇建和案21年生死簿:蘇友辰律師口述歷史》,譯有《漢娜鄂蘭傳》、《李仙得:南台灣踏查手記》。
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畢業於文化大學法律系財經組。多年來主業為期刊編輯工作,曾擔任《台灣新文化》、《日本文摘》、《牛頓科學》、《人本教育札記》等月刊及《重現台灣史分冊百科》總編輯,《新台灣》週刊編輯顧問等。著有《終生的反對者》、《人類沙文主義者》、《男人女人懂不懂:後性別時代的情欲觀察》等書,整理有《小驢:凱歌堂講臺.周聯華牧師講道集》、《蘇建和案21年生死簿:蘇友辰律師口述歷史》,譯有《漢娜鄂蘭傳》、《李仙得:南台灣踏查手記》。

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